Брилинта таб.п/о плен. 60мг №56
Внешний вид товара может отличаться от изображенного на фотографии
Нет в наличии
Описание
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Взаимодействие с другими препаратами
Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp) и слабым ингибитором Р-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов Р-gp.
Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта®
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза соответственно. Сmах и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта® противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта®.
Индукторы CYP3A4. Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC уменьшается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с препаратом Брилинта®.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4). Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15% в присутствии циклоспорина.
Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, следует применять их с осторожностью.
Другие препараты. По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.
При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза/сут) было отмечено двукратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.
Влияние препарата Брилинта® на другие лекарственные средства
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4
Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно; Сmах и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52% соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.
Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.
Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO у 93% пациентов в группе, получавшей тикагрелор и различные статины, не наблюдалось каких-либо нежелательных признаков, касающихся безопасности статинов.
Тикагрелор - слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместное применение препарата тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)
Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение Сmin дигоксина увеличивалось приблизительно на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. Сmах и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении препарата тикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.
Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9
При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.
Пероральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.
Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию
В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать препарат Брилинта® одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы медленных кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях препарат Брилинта® преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.
Совместное применение препарата Брилинта® с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на АЧТВ, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.Состав
Действующее вещество: тикагрелор 60 мг
Вспомогательные вещества: маннитол 84 мг, кальция гидрофосфат 42 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 6 мг, гипролоза 6 мг, магния стеарат 2 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 4,4 мг, титана диоксид (E 171) 2,2 мг, макрогол 400 0,4 мг, краситель железа оксид черный 0,001 мг, краситель железа оксид красный 0,01 мг.Побочное действие
Профиль безопасности препарата Брилинта® оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39 000 пациентов. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях.
В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта®, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7.4% по сравнению с 5.4%).
В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта®, чем при монотерапии АСК (16.1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8.5% в группе монотерапии АСК).
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.
Нежелательные реакции, отмечавшиеся при проведении клинических исследований препарата Брилинта®, изложены по системно-органным классам и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кровотечения из опухолиа.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровотечения, связанные с заболеваниями кровиb.
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отекс.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперурикемияd; часто - подагра/подагрический артрит.
Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в глазе.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - кровоизлияние в ухо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кровотечения из органов дыхательной системыf.
Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечениеg, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто - ретроперитонеальное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные или кожные геморрагииh, кожный зуд, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные кровотеченияi.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - кровотечение из мочевыводящих путейj.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - кровотечение из половых органовk.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в кровиd.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечениеl.Передозировка
Тикагрелор хорошо переносится при однократном приеме в дозе до 900 мг.
Симптомы: в единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием при передозировке препарата Брилинта®.
Лечение: следует осуществлять наблюдение на предмет потенциальных нежелательных реакций с возможным мониторированием ЭКГ. Не ожидается, что тикагрелор выводится при гемодиализе, антидот неизвестен. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с местными стандартами. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.Способ применения и дозы
Для приема внутрь. Препарат Брилинта® можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Для пациентов с затруднением глотания таблетку препарата Брилинта® 60 мг следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (CH8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.
Дозирование
Перед началом применения препарата Брилинта® (в комбинации с АСК) пациенты должны прекратить текущую антиагрегантную терапию. Пациенты, принимающие препарат Брилинта®, должны ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу АСК (75-150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.
Инфаркт миокарда в анамнезе
Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и более назад) не требуется нагрузочная доза препарата Брилинта®, рекомендуемая доза – 60 мг два раза в сутки. Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта®, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт применения препарата Брилинта® 60 мг свыше трех лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует.
Пациенты могут начать терапию препаратом Брилинта® 60 мг два раза в сутки через один год после инфаркта миокарда, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в терапии. Пациенты, начавшие прием препарата Брилинта® 90 мг два раза в сутки в период
ОКС, через один год могут продолжить терапию препаратом Брилинта® 60 мг два раза в сутки без перерывов.
Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Пациентам в возрасте 50 лет и старше с ИБС и СД2, без инфаркта миокарда и (или) инсульта в анамнезе, перенесшим ЧКВ, не требуется нагрузочная доза, рекомендуемая доза – 60 мг два раза в сутки. Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта®, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата.
Пропуск приема дозы
Cледует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта®, должен принять только одну таблетку 60 мг (следующая доза) в намеченное время.
Преждевременная отмена терапии
Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.
Перевод на терапию
При переводе пациентов на препарат Брилинта® первую дозу следует назначить через 24 часа после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
Не проводились исследования препарата Брилинта® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у этих пациентов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о терапии пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Брилинта® у детей младше 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлены.Противопоказания
Повышенная чувствительность к тикагрелору или любому из компонентов препарата
Активное патологическое кровотечение
Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
Печеночная недостаточность тяжелой степени
Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром)
Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов)
Беременность и период грудного вскармливанияМеры предосторожности
Предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенный риск травмы.
Сопутствующая терапия препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до приема препарата Брилинта®.
Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.
Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без электрокардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, с атриовентрикулярной блокадой 2-ой или 3-ей степени, обмороком, связанным с брадикардией); совместное применение с препаратами, вызывающими брадикардию.
Пациенты с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Пациенты в возрасте 75 лет и старше; пациенты с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; пациенты, получающие терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Пациенты с гиперурикемией или подагрическим артритом.
Сопутствующая терапия дигоксином; мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил или хинидин); селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам); препаратами, влияющими на гемостаз.Особые указания
Риск развития кровотечения
При назначении препарата Брилинта® пациентам с повышенным риском развития кровотечений следует оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических осложнений и риска развития кровотечений.
При наличии клинических показаний препарат Брилинта® следует применять с осторожностью в следующих ситуациях:
предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним кровотечением из ЖКТ). Применение препарата Брилинта® противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, нарушением функции печени тяжелой степени;
сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Брилинта®).
Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении тикагрелора у пациентов; циркулирующий тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Т.к. при сопутствующем применении препарата Брилинта® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать клинически значимое кровотечение.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором Vlla могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.
Хирургические операции
Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациенту следует проинформировать врача о приеме препарата Брилинта®.
В исследовании PLATO у пациентов, подвергающихся АКШ, при применении препарата Брилинта® было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за 1 день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений после отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была схожей в сравнении с клопидогрелом. Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта® следует прекратить за 7 дней до операции.
Пациенты с предшествующим ишемическим инсультом
Пациенты с ОКС с предшествующим ишемическим инсультом могут принимать препарат Брилинта® в течение до 12 месяцев (исследование PLATO).
В исследование PEGASUS не были включены пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому при отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года.
Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести
Опыт применения препарата Брилинта® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность. Применение препарата Брилинта® противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
Пациенты с риском развития брадикардии
В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных желудочковых пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован СССУ, AV-блокада сердца II или III степени; обморок, связанный c брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих пациентов рекомендуется с осторожностью назначать тикагрелор таким пациентам.
Дополнительная осторожность необходима при совместном применении препарата Брилинта® с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).
В ходе подисследования PLATO с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы ≥3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце или по сравнению с клопидогрелом. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка кардиостимулятора).
Одышка
Одышка при применении препарата Брилинта® обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при приеме препарата Брилинта®. У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ в анамнезе тикагрелор следует применять с осторожностью. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта®, необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.
Другие указания
На основании наблюдаемого в исследовании PLATO взаимодействия между АСК в поддерживающей дозе и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение АСК в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг) и тикагрелора не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Предполагается, что препарат Брилинта® не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии препаратом Брилинта® сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.Применение при беременности и в период лактации
Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта® не рекомендован во время беременности.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта®.
Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта® необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.
Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.Показания к применению
Препарат Брилинта®, применяемый одновременно с ацетилсалициловой кислотой, показан для профилактики атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чреcкожному коронарному вмешательству (ЧКВ) или аортокоронарному шунтированию (АКШ).
Фармакокинетика
Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.
Всасывание
Тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением Tmax примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним Tmax примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Сmах составляет 529 нг/мл, AUC - 3451 нг×ч/мл. Соотношение Сmах и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно.
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Сmах активного метаболита, но не влияет на Сmах тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта® (AUC и Cmax тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0.5 ч и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта®, но в дальнейшем (от 2 ч до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.
Распределение
Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99%). Vd тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л.
Метаболизм
CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, их взаимодействие с другими субстратами CYP3А варьирует от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp).
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX , который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% экспозиции тикагрелора.
Выведение
Основной путь выведения тикагрелора - через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57.8% с фекалиями, 26.5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmах и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Дети. Нет данных по применению тикагрелора у детей.
Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени. Сmах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта® на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени.
Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Сmах и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.Фармакологическое действие
Механизм действия
Брилинта® содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является селективным и обратимым антагонистом Р2Y12-рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную Р2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с Р2Y12-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Т.к. тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.
Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1).
Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из АТФ и АДФ. Поскольку расщепление аденозина, в сущности, ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает Т1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А1, А2А, А2В, А3) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.
Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.
Фармакодинамика
Начало действия
У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.
Окончание действия
При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают применять менее чем за 96 ч до процедуры.
Данные о переходе с одного препарата на другой
Переход с клопидогрела (75 мг 1 раз/сут) на препарат Брилинта® 90 мг (2 раза/сут) приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26.4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24.5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.
Клиническая эффективность
Клиническая эффективность препарата Брилинта® подтверждается результатами двух исследований фазы 3.
Исследование PLATO (острый коронарный синдром)
В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18 624 пациента, у которых за последние 24 ч развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB), или АКШ. В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут сравнивался с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.
Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)
Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21 162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг 2 раза/сут или 60 мг 2 раза/сут) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.
В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации) и с, как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст >65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии. Препарат Брилинта® в дозе 60 мг 2 раза/сут и 90 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта) с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1.27% при применении тикагрелора в дозе 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1.19% при применении тикагрелора в дозе 90 мг.
При сопоставимой эффективности тикагрелора в дозах 90 мг и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор в дозе 60 мг. В связи с этим для предотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) и высоким риском развития атеротромботических осложнений рекомендуется препарат Брилинта® в дозе 60 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК.
Препарат Брилинта® в дозе 60 мг 2 раза/сут существенно снижал первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.
Тикагрелор в дозе 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей от сердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.
СОР комбинированной конечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР 16%) было сопоставимым с поддержанием эффекта терапии в течение исследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), тем самым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока у пациента сохраняется высокий риск развития атеротромботических осложнений.
Эффективность препарата Брилинта® в дозе 60 мг 2 раза/сут была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протоновой помпы.Описание товара
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с гравировкой на одной стороне.
Срок годности
3 года
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой
